Très pauvres, ses parents le placèrent tout jeune sous la garde d'un ermite, qui vivait non loin de San Nicolás del Puerto, son village natal. Se sentant appelé à la vie religieuse, Diego demanda son admission dans l'Ordre Franciscain, au couvent d'Arizafa. Il y fut reçu comme Frère lai. A ce poste il effectua toutes sortes d'humbles tâches, cuisine, jardin, soins aux malades, avec bienveillance, et courage, soutenu par une prière constante et une foi profonde. En 1445, il fut envoyé à la communauté franciscaine de Fuerteventura, aux îles Canaries, comme gouverneur. Ces nouvelles responsabilités étaient, pour un frère lai, une exception. En 1449, il revint en Espagne d'où il partit pour Rome afin d'assister à la canonisation de Bernardin de Sienne en 1450. A Rome, il fut attaché aux soins des malades, à l'infirmerie du couvent d'Ara cœli. Là, il se dévoua totalement aux patients qui lui étaient confiés, et de multiples guérisons furent attribuées à son intercession. Finalement, il retourna en Espagne, au couvent de Santa María de Jesús, à Alcalá de Henares où il acheva sa vie, dans la pénitence, la solitude, la contemplation et la prière permanente. Il mourut le 12 novembre 1463 d'un abcès. Après sa mort, son corps, qui n'avait pas été enterré, ne se corrompit pas, et au contraire, exhala une odeur suave.
